La niebla mental del COVID prolongado tiene nombre biológico: pérdida de neuronas dopaminérgicas en 3 zonas

El COVID prolongado no es un síndrome vago. Por primera vez, investigadores de imágenes cerebrales han identificado daño neuronal específico —células específicas, ubicaciones cerebrales específicas, síntomas específicos— en pacientes a quienes durante años se les dijo que no había nada medible que encontrar.

El daño está en el sistema dopaminérgico. Las tomografías por emisión de positrones (PET) tomadas en el Brain Health Imaging Centre de CAMH en Toronto midieron la densidad de una proteína llamada VMAT2 —el transportador vesicular de monoaminas 2— en pacientes con COVID prolongado y la compararon con controles sanos. La densidad de VMAT2 indica cuántas terminales nerviosas dopaminérgicas funcionales tiene una región cerebral. En tres secciones del estriado, los pacientes con COVID prolongado tenían significativamente menos de esta proteína. Cada zona afectada correspondía a un conjunto diferente de síntomas que los médicos no habían podido medir previamente.

Cómo rastrearon los investigadores el daño

La tomografía por emisión de positrones no es una resonancia magnética cerebral estándar. Rastrea el movimiento de un marcador radiactivo a través del cuerpo y mapea dónde se concentran proteínas específicas. En este estudio, el marcador se dirigió a VMAT2, la maquinaria molecular que usan las neuronas dopaminérgicas para empaquetar y liberar dopamina desde sus terminales.

Se eligió VMAT2 precisamente porque los niveles de dopamina en sí fluctúan segundo a segundo y no se pueden comparar de manera confiable entre pacientes. La densidad de terminales —cuántas terminaciones nerviosas están activamente presentes— es un marcador más estable de la integridad neurológica subyacente. Menos VMAT2 en una región cerebral significa menos terminales dopaminérgicos funcionales, lo que significa que esa región recibe menos señal de dopamina bajo demanda.

El diseño del estudio requirió que pacientes con COVID prolongado confirmado se sometieran a una tomografía PET y completaran cuestionarios detallados de síntomas. Sus lecturas de VMAT2 en el estriado se compararon luego con las de participantes de control sin antecedentes de la enfermedad. El estriado se dividió en zonas funcionalmente distintas, y se analizó la correlación entre la pérdida de VMAT2 y los síntomas reportados por zona.

Tres regiones, tres déficits

El estriado no es una estructura única. Opera a través de zonas superpuestas pero funcionalmente especializadas, y el estudio encontró que la pérdida de VMAT2 no era uniforme —se alineaba precisamente con la geografía de síntomas que los médicos han tenido dificultades para explicar.

En el estriado ventral, la zona más asociada con la anticipación de recompensa y el impulso para iniciar comportamientos, los niveles de VMAT2 se correlacionaron con una motivación reducida. Los pacientes con COVID prolongado que reportaron la mayor pérdida de impulso —el tipo de fatiga donde falta la voluntad de hacer cosas, no la energía física— tuvieron las reducciones más pronunciadas aquí. Esta es una señal dopaminérgica específica, no un déficit energético general.

En el putamen dorsal, una región involucrada en el control motor y la ejecución suave del movimiento, VMAT2 se correlacionó con un movimiento físico más lento. Los pacientes que reportaron lentitud motora notable —distinta de la debilidad muscular— tenían menor densidad en esta zona.

En el putamen caudado, que está involucrado en la función cognitiva ejecutiva y la organización de la memoria, la pérdida de VMAT2 se correlacionó con dificultades de memoria. No eran reportes de fallas graves de memoria; eran déficits más sutiles: perder palabras a mitad de una frase, luchar por mantener una cadena de pensamiento, olvidar decisiones recientes. El putamen caudado es la estructura cuyo suministro de dopamina apoya exactamente ese tipo de mantenimiento de la memoria de trabajo.

El Dr. Jeffrey Meyer, autor principal del estudio y Catedrático de Investigación de Canadá en el Brain Health Imaging Centre, describió los hallazgos como “evidencia convincente de que el COVID prolongado implica la pérdida de neuronas liberadoras de dopamina”. El estudio, publicado en eBioMedicine, lo llama “la evidencia más sólida hasta ahora” que vincula el COVID prolongado con una lesión en el sistema dopaminérgico.

Por qué esto cambia el panorama clínico

Durante la mayor parte del período desde la pandemia, la respuesta clínica a la neurología del COVID prolongado se vio limitada por la ausencia de biomarcadores objetivos. Solo el reporte de síntomas no era suficiente para justificar una intervención farmacológica agresiva; sin un objetivo biológico medible, los protocolos de tratamiento se limitaban a descanso, manejo de la actividad y apoyo general.

La densidad de VMAT2, medida por tomografía PET, es un biomarcador. Puede cuantificarse, compararse entre pacientes, rastrearse a lo largo del tiempo y vincularse directamente con la farmacología de la dopamina que ya está bien mapeada a partir de la investigación sobre la enfermedad de Parkinson, la depresión y la atención. Varios fármacos existentes actúan exactamente sobre las vías que este estudio identifica como agotadas.

Los investigadores planean probar dos clases de tratamiento: precursores de dopamina, que proporcionan a las neuronas más materia prima para fabricar dopamina, e inhibidores del metabolismo de la dopamina, que ralentizan la descomposición de los terminales restantes que aún pueden producir. Ambos enfoques ya están en uso clínico para otras afecciones; el desafío no era la novedad farmacológica, sino la ausencia de una justificación para aplicarlos al COVID prolongado. Esa justificación ahora existe.

Se espera que un ensayo clínico en colaboración con University Health Network comience en cuestión de meses. Probará si el tratamiento dirigido a la dopamina mejora de manera medible los tres grupos de síntomas que este estudio identificó.

Lo que este estudio aún no responde

El tamaño de la muestra no se informó en detalle en la publicación, lo que limita la capacidad de estimar el poder estadístico o determinar si los resultados se mantienen en todo el espectro de gravedad del COVID prolongado y el tiempo transcurrido desde la infección.

El diseño del estudio fue transversal: los pacientes fueron escaneados una vez, no antes y después de la infección. Esto significa que los datos no pueden establecer si los niveles de VMAT2 eran más bajos antes de la infección por COVID-19 en los individuos afectados, ni confirmar hasta qué punto progresó la pérdida. Se necesitaría una cohorte longitudinal —escaneada antes de la infección y a intervalos posteriores— para trazar la progresión completa.

El mecanismo biológico que conecta la infección por SARS-CoV-2 con la pérdida de terminales nerviosos dopaminérgicos tampoco está completamente mapeado. La inflamación cerebral es la hipótesis principal y los investigadores la respaldan, pero los pasos moleculares entre la exposición viral y el agotamiento de VMAT2 no se han descrito.

Finalmente, no se ha publicado una comparación directa entre pacientes con COVID prolongado y pacientes con EM/SFC —una afección que comparte varios de los mismos grupos de síntomas. Si el agotamiento del sistema dopaminérgico es específico del COVID prolongado o común a los síndromes postvirales en general es una pregunta abierta.

Preguntas comunes sobre el COVID prolongado y el cerebro

¿Qué es VMAT2 y por qué mide el daño por dopamina?

VMAT2 —transportador vesicular de monoaminas 2— es una proteína en las terminales nerviosas dopaminérgicas que empaqueta la dopamina antes de su liberación. Una tomografía PET mide su densidad en las regiones cerebrales sin necesidad de muestreo de tejido. Una menor densidad de VMAT2 significa menos terminales funcionales liberadoras de dopamina en esa región —no que la dopamina sea baja en un momento dado, sino que las estructuras que la liberan están estructuralmente reducidas.

¿Puede tratarse el COVID prolongado con medicamentos dopaminérgicos?

Esa es la hipótesis que el próximo ensayo clínico está diseñado para probar. Los investigadores de CAMH aún no han administrado los fármacos; el estudio estableció la justificación biológica para hacerlo. El ensayo utilizará precursores de dopamina e inhibidores del metabolismo de la dopamina, ambos ya aprobados para otras afecciones, y medirá si los síntomas mejoran en comparación con la línea base del biomarcador.

¿Es este el mismo mecanismo que la enfermedad de Parkinson?

Hay superposición anatómica —ambos implican pérdida de neuronas dopaminérgicas en el estriado— pero las afecciones no son equivalentes. El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva anclada en la sustancia negra, con consecuencias motoras graves y un curso bien caracterizado. Este estudio identifica el agotamiento de VMAT2 en un perfil más amplio del estriado en pacientes con COVID prolongado, con un patrón de síntomas diferente. Si comparten algún mecanismo molecular subyacente no está establecido.

¿Son permanentes los efectos?

El diseño transversal del estudio no puede responder esto. Las tomografías representan a los pacientes en un solo punto en el tiempo; sin escaneos basales preinfección o escaneos de seguimiento secuenciales, los datos no muestran si la densidad de VMAT2 se recupera, se estabiliza o continúa cayendo. El ensayo de tratamiento comenzará a abordar esto indirectamente: una respuesta a la terapia dirigida a la dopamina indicaría que el sistema conserva suficiente función para beneficiarse del apoyo farmacológico.

El ensayo clínico, cuando se complete, proporcionará los primeros datos prospectivos sobre si la potenciación dopaminérgica restaura la función en pacientes con COVID prolongado. Se esperan resultados en 2027.

Referencia: Meyer et al., “Loss of vesicular monoamine transporter 2 in striatum of long COVID and relationship to neuropsychiatric symptoms,” eBioMedicine, 2026; 130: 106339. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106339

Etiquetas: neuroscience, brain fog, CAMH, dopamine, long COVID, striatum