Una de cada cuatro neuronas antes de nacer tiene el ADN dañado, y la mayoría desaparece

Antes del nacimiento, aproximadamente una de cada cuatro neuronas de la corteza cerebral en desarrollo tiene un genoma muy alterado, con grandes tramos de varios cromosomas duplicados o faltantes. Para la primera infancia, la mayoría de esas células ya desapareció.

Esa es la conclusión central de un equipo del Boston Children’s Hospital y la Harvard Medical School que leyó el ADN de neuronas individuales, una célula a la vez, de fetos, niños y adultos. El hallazgo apunta a un control de calidad genético que el cerebro aplica a sus propias células alrededor del nacimiento, y abre la posibilidad de que, cuando ese control falla, contribuya al autismo, la epilepsia y otras condiciones del neurodesarrollo.

Las cifras sorprendieron a los propios investigadores. En los cerebros analizados antes del nacimiento, un promedio de 25,9 % de las neuronas corticales, y hasta 46 % en un feto, presentaban lo que los autores llaman variantes generalizadas en el número de copias: ganancias o pérdidas de segmentos de ADN distribuidas en más de un cromosoma. En los cerebros analizados después del nacimiento, la proporción cayó a cerca de 6,2 %, una baja de más de cuatro veces.

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“No estábamos para nada preparados para lo comunes que eran en las primeras etapas del desarrollo”, dijo Christopher Walsh, neurólogo y genetista del Boston Children’s Hospital y coautor principal del artículo. El resultado fue tan sorprendente que el equipo pasó años verificando si era real antes de publicarlo.

Una variante en el número de copias es justo lo que su nombre indica. La mayoría de los genes vienen en dos copias, una de cada progenitor. Una célula con una variante tiene una copia o tres copias de un tramo de ADN en vez de dos, lo que cambia la cantidad de proteína que producen esos genes. Las neuronas son especialmente sensibles a ese tipo de cambio de dosis, y las variantes heredadas en el número de copias son una causa conocida de autismo, esquizofrenia, epilepsia y discapacidad intelectual.

Cómo leyeron el genoma de una sola neurona

El estudio usó tejido cerebral post mortem de bancos de tejidos, principalmente del NIH NeuroBioBank, la red de bancos de cerebros de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Las muestras prenatales provenían de fetos de entre 14 y 25 semanas de gestación. Las posnatales iban desde bebés hasta personas de 90 años o más. Para asegurarse de que solo observaban neuronas maduras, los investigadores separaron la placa cortical, la capa donde se establecen las neuronas cuando dejan de dividirse, y confirmaron que 98 % de las células aisladas eran neuronas.

Secuenciar un genoma completo a partir de una sola célula es costoso, así que el equipo diseñó un método más barato que lee el ADN de cada neurona con muy poca profundidad, algo parecido a una fotografía de baja resolución del genoma. Eso alcanza para detectar grandes duplicaciones y deleciones, aunque no mutaciones pequeñas. Lo aplicaron a 1,526 neuronas de 16 personas y conservaron solo los 1,248 genomas que pasaron estrictos filtros de calidad, diseñados para evitar que células moribundas o degradadas se confundieran con células mutadas.

Luego repitieron el trabajo con un segundo método independiente, que lee el ADN con una profundidad unas diez veces mayor, en otras 831 neuronas de 12 personas. El panorama fue el mismo: 33,1 % de neuronas con variantes generalizadas antes del nacimiento y 7,2 % después, una caída de 4,6 veces.

Una tercera línea de evidencia vino del microscopio. En cortes de cerebro fetal, alrededor de 6 % de los núcleos de la placa cortical estaban junto a micronúcleos, pequeñas bolsas con fragmentos de cromosomas fuera de lugar que son una señal clásica de errores en la división celular. El material genético de esos micronúcleos se fue desvaneciendo con la edad, al mismo ritmo que las neuronas con el genoma alterado.

Por qué se eliminan las neuronas defectuosas

El cerebro en desarrollo produce neuronas de sobra y después elimina una gran parte de ellas mediante muerte celular programada. Las estimaciones para la corteza humana van de 20 % a 50 % de neuronas perdidas durante el desarrollo, con la ola más grande, de hasta 30 % aproximadamente, alrededor del nacimiento. Los biólogos saben desde hace mucho que esto ocurre, pero no por qué se eligen ciertas células.

Los nuevos datos ofrecen una respuesta. El equipo analizó la actividad de los genes en 44,861 células cerebrales individuales y encontró que las neuronas con muchas variantes en el número de copias tenían una actividad anormalmente baja en los genes que construyen y mantienen las sinapsis, las conexiones entre neuronas. Un subgrupo de estas células también mostraba una alta actividad en los programas de muerte celular. Las neuronas jóvenes compiten por conectarse a los circuitos, y las que no logran formar conexiones suelen morir.

“Esta competencia por las sinapsis se ha descrito durante años, pero sin la ventaja de una comprensión genómica”, dijo Walsh. “No nos dimos cuenta de que esta lucha por la supervivencia, esta competencia darwiniana, era el mecanismo de control de calidad de la naturaleza en el cerebro”.

Las neuronas sobrevivientes tienen una firma reveladora. Las regiones del genoma que contienen genes vinculados con el autismo y genes del lado receptor de las sinapsis casi nunca aparecían alteradas en neuronas de cerebros de mayor edad, lo que sugiere que las células con daño en esas zonas fueron las que se eliminaron. “Sugiere que las neuronas que sobreviven podrían ser las que conservaron los genomas más intactos durante el desarrollo”, dijo Christos Proukakis, neurólogo del University College London que no participó en el estudio, en declaraciones al equipo de noticias de Nature.

Cómo encaja con lo que ya se sabía

El caos genético en las primeras etapas del desarrollo no es nuevo. Hasta 73 % de los embriones humanos tempranos tienen células con grandes errores cromosómicos, y hasta 30 % de las células progenitoras que dan origen a las neuronas muestran daños similares. Walsh mencionó las clínicas de fertilidad, que ven con frecuencia embriones llenos de células anormales que aun así se convierten en niños sanos. Lo que no estaba claro era si ese caos sobrevive en las neuronas maduras, y los estudios anteriores en cerebros adultos dieron respuestas contradictorias.

Este estudio sugiere que ambos bandos tenían algo de razón. Las neuronas dañadas son comunes antes del nacimiento y se vuelven escasas después. Una vez que termina la depuración perinatal, la proporción se mantiene bastante estable: alrededor de 7,1 % de neuronas con variantes generalizadas en niños de hasta dos años y cerca de 4,8 % en personas mayores de 60 años. Una eliminación más lenta de neuronas con variantes más pequeñas continúa toda la vida. Al combinar sus datos con los de seis estudios previos, los autores estiman que este goteo lento elimina alrededor de 13 % de las neuronas a lo largo de 60 años, cerca de la disminución de aproximadamente 10 % en el número de neuronas medida mediante conteos celulares en cerebros envejecidos.

El daño parece comenzar incluso antes de que nazcan las neuronas. Los puntos de ruptura en el ADN se agrupan en regiones que se copian temprano cuando una célula se divide, el patrón esperado de errores durante la división de las células progenitoras y no en neuronas maduras, que ya no se dividen.

Las preguntas que quedan abiertas

En este estudio nadie vio morir a una neurona. Cada cerebro se analizó una sola vez, después de la muerte, así que la eliminación se infiere comparando la proporción de neuronas dañadas en distintas personas a distintas edades. El número de donantes es pequeño: nueve cerebros prenatales y siete posnatales en el análisis principal. No hubo muestras del tercer trimestre, por lo que el momento exacto de la depuración, antes o después del parto, sigue siendo desconocido.

El mecanismo sigue siendo una correlación. Las neuronas dañadas muestran poca actividad en los genes de las sinapsis y señales fuertes de muerte celular, pero el estudio no demuestra que una mala conexión sea lo que detona su eliminación. El vínculo con el autismo también es una hipótesis: el equipo todavía no compara los cerebros de personas con autismo o epilepsia con los de personas sin estas condiciones.

Algunas neuronas dañadas también sobreviven hasta la vejez en cerebros sanos. Los investigadores no saben si esa diversidad genética remanente es un subproducto inofensivo o si cumple alguna función.

Preguntas frecuentes sobre las neuronas y los errores en el ADN

¿El cerebro pierde neuronas antes y después de nacer?

Sí. La corteza humana en desarrollo produce más neuronas de las que conserva y elimina, según las estimaciones, entre 20 % y 50 % de ellas mediante muerte celular programada, con una gran ola alrededor del nacimiento. Este estudio sugiere que las neuronas con el genoma muy dañado están entre las primeras en desaparecer.

¿Todas las neuronas de un cerebro tienen el mismo ADN?

No. Cada persona es un mosaico genético. En este estudio, alrededor de 64 % de las neuronas prenatales y cerca de 22,5 % de las neuronas de personas de seis años o más tenían al menos una variante en el número de copias, es decir, un tramo de ADN duplicado o faltante.

¿Este descubrimiento tiene que ver con el autismo?

Posiblemente, pero no está comprobado. Las neuronas que sobreviven casi nunca tienen daños en genes vinculados con el autismo, lo que sugiere que la depuración protege esos genes. Todavía no se ha probado si el proceso funciona de forma distinta en personas autistas.

¿Esto puede afectar al cerebro adulto?

La eliminación lenta de neuronas con errores de ADN más pequeños continúa toda la vida. Los investigadores ahora estudian si este mismo proceso participa en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Lo que sigue

El estudio se publicó en Nature el 28 de octubre de 2026 y es de acceso abierto. El equipo de Boston Children’s y Harvard investiga ahora si la eliminación de neuronas defectuosas es diferente en el cerebro en desarrollo de personas con autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, y si el mismo mecanismo contribuye a la pérdida de neuronas en la enfermedad de Alzheimer. “Creemos que muchas enfermedades diferentes podrían mostrar anomalías en este proceso”, dijo Walsh. “Nos abrió todo un universo nuevo de cosas en las cuales pensar”.

Referencia: Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

Etiquetas: neurociencia, autismo, Boston Children's Hospital, desarrollo cerebral, genética, Harvard Medical School

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